一.《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作有關(guān)事項的公告》（2017年第100號，以下簡(jiǎn)稱(chēng)《公告》）出臺的背景和意義？

　　自《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(jiàn)》（國辦發(fā)〔2016〕8號）發(fā)布以來(lái)，仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)一致性評價(jià)）工作扎實(shí)推進(jìn)，有的企業(yè)已經(jīng)完成了部分品種研究工作，進(jìn)入申報審評階段。為進(jìn)一步加強對企業(yè)的指導，提高工作效率，我局對前期工作進(jìn)行了總結和分析，研究制定了本《公告》，對一致性評價(jià)工作各環(huán)節進(jìn)行了優(yōu)化調整，旨在保障受理、檢查、檢驗和審評等環(huán)節順暢銜接，保障評價(jià)標準統一。

　　二.針對參比制劑確定和獲得，《公告》中提出了哪些優(yōu)化措施？

　　為了便于企業(yè)開(kāi)展研究工作，總局目前已發(fā)布8批610個(gè)品種規格的參比制劑，包括《關(guān)于落實(shí)﹤國務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(jiàn)﹥有關(guān)事項的公告》（2016年第106號）中公布的《2018年底前須完成仿制藥一致性評價(jià)品種目錄》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《289品種目錄》）中的163個(gè)品種（219個(gè)品規）。該目錄中另約有90左右品種為改規格、改劑型、改鹽基的品種，按照《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià)工作中改規格藥品（口服固體制劑）評價(jià)一般考慮》《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià)工作中改劑型藥品（口服固體制劑）評價(jià)一般考慮》《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià)工作中改鹽基藥品評價(jià)一般考慮》等技術(shù)指南，上述改規格、改劑型、改鹽基的約90左右品種的參比制劑選擇依據也已明確。至此，已經(jīng)對《289品種目錄》中大多數品種的參比制劑選擇給出指導?！豆妗芬环矫鎸⒈戎苿┻x擇順序進(jìn)一步明確，另一方面明確我局將繼續對企業(yè)備案的參比制劑進(jìn)行遴選和確認，符合參比制劑要求的發(fā)布參比制劑目錄。
　　關(guān)于參比制劑獲得事宜，企業(yè)可以通過(guò)申報一次性進(jìn)口申請及進(jìn)口備案、通關(guān)等程序來(lái)獲得參比制劑，除此之外，《公告》明確企業(yè)還可以通過(guò)其他方式獲得參比制劑，在提交一致性評價(jià)資料時(shí)，僅需在資料中提供購買(mǎi)憑證、產(chǎn)品包裝及說(shuō)明書(shū)等材料，或以其他適當方法證明參比制劑真實(shí)性即可。

　　三.對企業(yè)選擇參比制劑的自主行為，是否明確企業(yè)所應承擔的責任？《公告》第三條提出，企業(yè)自行從境外采購的參比制劑產(chǎn)品，企業(yè)發(fā)現所使用的參比制劑產(chǎn)品為假冒產(chǎn)品的，及時(shí)終止相關(guān)工作，將“視情況免于責任”，什么情況給予免責，標準如何把握，如何確保追責免責的準確執行，不會(huì )出現誤傷或者縱容？

　　企業(yè)負責參比制劑的選擇、購買(mǎi)及使用，對全過(guò)程負責。發(fā)現參比制劑產(chǎn)品為假冒產(chǎn)品后，總局將依法進(jìn)行調查，根據調查結果，如有證據證明企業(yè)非主觀(guān)因素選擇假冒產(chǎn)品，可免責。

　　四.針對開(kāi)展臨床機構不足問(wèn)題，《公告》提出哪些解決方法？

　　針對生物等效性試驗機構“不足”問(wèn)題，《公告》提出：一是對生物等效性試驗機構實(shí)行備案制管理。一致性評價(jià)中的生物等效性試驗可以在現有經(jīng)認定的臨床試驗機構進(jìn)行，也可以在其他具備條件的機構進(jìn)行。我局前期已會(huì )同衛生計生委確定619家臨床試驗機構。我局正研究制定備案管理相關(guān)的配套規定。二是《公告》第六、七、八、九條中提出符合豁免條件或者可以免于評價(jià)的相關(guān)情況以及方式，根據科學(xué)判定，減少不必要的生物等效性試驗。

　　五.《公告》提出，生物等效性試驗發(fā)起方可聘請具備評估能力的第三方按GCP開(kāi)展生物等效性試驗機構評估。請問(wèn)如何明確界定第三方評估能力？

　　一致性評價(jià)中的生物等效性試驗可以在現有經(jīng)認定的臨床試驗機構進(jìn)行，也可以在其他具備條件的機構進(jìn)行。如選擇在其他具備條件的機構進(jìn)行，生物等效性試驗申辦者可以聘請具備評估能力的第三方按《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》（GCP）要求對開(kāi)展生物等效性試驗的機構進(jìn)行評估。第三方評估是一種有效的外部完善機制，可以彌補部分申辦者因能力有限，不能夠準確、系統評價(jià)擬選擇機構的不足。第三方評估機構對評估結果負責。要充分發(fā)揮市場(chǎng)在資源配置中的決定性作用，通過(guò)市場(chǎng)化競爭，申辦者可以選擇具備較好基礎、豐富經(jīng)驗和獲得市場(chǎng)廣泛認可的第三方。相關(guān)行業(yè)組織可以通過(guò)制定自律性的行業(yè)規則和技術(shù)規范，完善第三方評估機制。

　　六.對符合《人體生物等效性試驗豁免指導原則》的品種，以及不適合開(kāi)展人體內研究的品種，企業(yè)可向總局提出豁免申請并說(shuō)明理由。請問(wèn)豁免流程具體如何，是否有相關(guān)規定？

　　在一致性評價(jià)工作中對部分品種豁免人體生物等效性研究，應當科學(xué)審慎地對待。企業(yè)的相關(guān)豁免要求可按照如下流程提出：
　?。?）申請人可向總局藥品審評中心提出申請，內容包括品種具體情況、豁免人體生物等效性試驗(以下簡(jiǎn)稱(chēng)BE)的科學(xué)性依據等，向總局藥品審評中心發(fā)公文申請BE豁免，總局藥品審評中心將根據品種的具體情況進(jìn)行評估后予以答復。
　?。?）對于總局已公布的豁免品種，申請人申請一致性評價(jià)時(shí)可在附加申請事項中注明豁免，并在申報資料中提交豁免的相關(guān)依據?？偩炙幤穼徳u中心將根據品種具體情況進(jìn)行審評。

　　七.《公告》提到，企業(yè)在報送一致性評價(jià)申請時(shí)，需由相關(guān)機構對其進(jìn)行復核檢驗，這里是否可以由第三方機構檢驗？在選擇第三方機構時(shí)有哪些具體標準？如果在審評過(guò)程中開(kāi)展有因核查并抽樣檢驗的，應交由哪些機構進(jìn)行檢驗？

　　企業(yè)提交一致性評價(jià)申請時(shí)，申報資料中應包含藥品復核檢驗報告?？捎缮暾埲俗孕袡z驗或委托法定藥品檢驗機構、其他第三方檢驗機構進(jìn)行。對《公告》發(fā)布前已由總局一致性評價(jià)辦公室公告，由有關(guān)藥品檢驗機構承擔集中復核檢驗任務(wù)的品種，企業(yè)可以在該檢驗機構進(jìn)行檢驗，也可以在其他機構開(kāi)展檢驗。出具檢驗報告的機構，應通過(guò)實(shí)驗室資質(zhì)認定和國家實(shí)驗室認可，在組織、管理體系、檢驗能力、人員、環(huán)境和設施、設備和標準物質(zhì)等方面達到藥品檢驗的要求，具有開(kāi)展藥品檢驗的能力。
　　藥品審評中心在審評過(guò)程中，可以提出對申報品種進(jìn)行檢驗，由總局審核查驗中心組織抽樣后，交法定藥品檢驗機構進(jìn)行檢驗。對此前公告已指定復核檢驗機構的品種，由指定機構進(jìn)行檢驗；對未指定的，由總局一致性評價(jià)辦公室另行指定。

　　八.關(guān)于未明確參比制劑的品種，企業(yè)如何解決一致性評價(jià)問(wèn)題，是等待專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )確定后再開(kāi)展，還是將提出其他解決途徑，以保證企業(yè)在規定時(shí)限內完成評價(jià)工作？

　　總局藥品審評中心將盡快組織研究討論未明確參比制劑品種的相關(guān)問(wèn)題；申請人也可根據品種情況，按照總局藥品審評中心《關(guān)于進(jìn)一步加強一致性評價(jià)相關(guān)咨詢(xún)服務(wù)工作的通知》提出咨詢(xún)，總局藥品審評中心研究后予以回復。

　　九.對通過(guò)一致性評價(jià)品種，在藥品集中采購等方面建立了哪些鼓勵政策？如何保證這些政策真正落地？預計將對市場(chǎng)供應產(chǎn)生什么影響？

　　《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(jiàn)》（國辦發(fā)〔2016〕8號）規定，通過(guò)一致性評價(jià)的藥品品種，在醫保支付方面予以適當支持，醫療機構應優(yōu)先采購并在臨床中優(yōu)先選用。同品種藥品通過(guò)一致性評價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)達到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過(guò)一致性評價(jià)的品種。通過(guò)一致性評價(jià)藥品生產(chǎn)企業(yè)的技術(shù)改造，在符合有關(guān)條件的情況下，可以申請中央基建投資、產(chǎn)業(yè)基金等資金支持?！秶鴦?wù)院辦公廳關(guān)于進(jìn)一步改革完善藥品生產(chǎn)流通使用政策的若干意見(jiàn)》（國辦發(fā)〔2017〕13號）進(jìn)一步規定，對通過(guò)一致性評價(jià)的藥品，及時(shí)向社會(huì )公布相關(guān)信息，并將其納入與原研藥可相互替代藥品目錄。同品種藥品通過(guò)一致性評價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)達到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過(guò)一致性評價(jià)的品種；未超過(guò)3家的，優(yōu)先采購和使用已通過(guò)一致性評價(jià)的品種。有關(guān)部門(mén)將加快按通用名制訂醫保藥品支付標準，盡快形成有利于通過(guò)一致性評價(jià)仿制藥使用的激勵機制。后期我局將配合有關(guān)部門(mén)做好政策的細化配套。上述將營(yíng)造扶優(yōu)汰劣的政策環(huán)境，提高醫藥產(chǎn)業(yè)集中度，引導優(yōu)勢企業(yè)形成規模效應，降低成本，保障市場(chǎng)供應，促進(jìn)企業(yè)形成規?；?，***化的生產(chǎn)格局。

　　十.《公告》第十六條提到，“通過(guò)一致性評價(jià)”標識是用于通過(guò)或視同通過(guò)一致性評價(jià)藥品的藥品標簽、說(shuō)明書(shū)的標識。請問(wèn)企業(yè)是否需要申請藥品說(shuō)明書(shū)變更？

　　《公告》中提出我局將對通過(guò)一致性評價(jià)的品種發(fā)布公告。該項工作將與今后 “橙皮書(shū)”編寫(xiě)工作統籌考慮，專(zhuān)門(mén)發(fā)布一類(lèi)公告，明確發(fā)布通過(guò)一致性評價(jià)的藥品目錄及相關(guān)信息，并以此為基礎不斷完善和發(fā)展，形成中國的“橙皮書(shū)”。通過(guò)一致性評價(jià)的品種，國產(chǎn)藥品報省級食品藥品監管部門(mén)備案，進(jìn)口藥品報國家食品藥品監督管理總局備案后可在說(shuō)明書(shū)、標簽中使用“通過(guò)一致性評價(jià)”標識。

　　十一.《公告》是否有對以往發(fā)布的一致性評價(jià)相關(guān)文件內容有調整？

　　本《公告》內容主要對一致性評價(jià)受理、審評、核查、檢驗等工作程序進(jìn)行了調整，并對前期文件部分未明確事宜進(jìn)行了補充，例如針對《關(guān)于發(fā)布普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定等3個(gè)技術(shù)指導原則的通告》（食品藥品監管總局通告2016年第61號）、《關(guān)于落實(shí)〈國務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(jiàn)〉有關(guān)事項的公告》（食品藥品監管總局公告2016年第106號）、《關(guān)于發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作程序的公告》（食品藥品監管總局公告2016年第105號）等文件中有關(guān)內容根據前期一致性評價(jià)開(kāi)展情況進(jìn)行了調整。

　　十二.如2018年底前，一些基本藥物口服固體制劑品種無(wú)法完成一致性評價(jià)，食品藥品監管總局有哪些考慮？

　　企業(yè)應當按照《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(jiàn)》（國辦發(fā)〔2016〕8號）的要求，按時(shí)完成基本藥物口服固體制劑品種的一致性評價(jià)工作?？偩謱?huì )繼續加強對企業(yè)的指導，科學(xué)組織審評工作，密切關(guān)注品種進(jìn)度。對于由于通過(guò)一致性評價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)數量少而影響市場(chǎng)供應的品種，由總局會(huì )同相關(guān)部委發(fā)布清單，鼓勵企業(yè)研發(fā)申報仿制藥，以保障市場(chǎng)供應。

　　十三.在歐盟、美國或日本上市但未在中國境內上市的，經(jīng)臨床研究證實(shí)無(wú)種族差異的，可使用境外上市申報的生物等效性研究、藥學(xué)研究數據等技術(shù)資料向國家食品藥品監督管理總局提出上市申請；可能存在種族差異的，應開(kāi)展相應的臨床試驗。審評通過(guò)的視同通過(guò)一致性評價(jià)。為何考慮種族差異？

　　已在歐美日上市的仿制藥，可使用境外上市申報的生物等效性研究、藥學(xué)研究數據等技術(shù)資料提出上市申請，證明其質(zhì)量和療效與原研的一致性。但是，由于本品未在國內上市，可能存在種族差異，因此，其用法用量是否適用于中國人群，還需要進(jìn)一步試驗研究。

　　十四.對原研地產(chǎn)化品種，總局將出臺何種政策對其進(jìn)行指導？

　　《公告》中已明確原研企業(yè)在中國境內生產(chǎn)上市的品種申報參比制劑的路徑，總局后續將發(fā)布細化資料要求。屬于上市后未發(fā)生較大變更的，或上市后發(fā)生較大變更但經(jīng)審評并不影響質(zhì)量和療效的，經(jīng)總局審核和核查可列入參比制劑目錄，在參比制劑目錄發(fā)布中統一進(jìn)行發(fā)布。
　　屬于上市后發(fā)生重大變更并與原產(chǎn)國相同產(chǎn)品質(zhì)量療效存在差異的，由企業(yè)自行發(fā)布聲明，說(shuō)明存在的差異及原因，并按照要求開(kāi)展一致性評價(jià)。

　　十五.企業(yè)在開(kāi)展一致性工作遇到問(wèn)題時(shí)，是否有反饋的渠道？

　　企業(yè)在研究中遇到的具體問(wèn)題，可以按照藥審中心《關(guān)于進(jìn)一步加強一致性評價(jià)相關(guān)咨詢(xún)服務(wù)工作的通知》，向藥審中心提出咨詢(xún)。藥審中心將對企業(yè)提出的問(wèn)題進(jìn)行研究。

　　十六. 《公告》第八條第二款中，正在審評中的按照原化學(xué)藥品注冊分類(lèi)受理的仿制藥注冊申請，申請人向食品藥品監管總局藥品審評中心提出按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標準審評的申請，可通過(guò)什么渠道提出申請？

　　《公告》第八條第二款的情形，申請人可以書(shū)面申請的方式向中心提出按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標準審評的申請，并按照相關(guān)規定補交費用。

　　十七.隨著(zhù)2018年底的時(shí)限臨近，留給企業(yè)的時(shí)間并不多?？偩謱⒉扇∧男┐胧﹣?lái)推進(jìn)一致性評價(jià)工作，如對原研地產(chǎn)化品種有何考慮，如何指導企業(yè)獲取參比制劑，對BE豁免如何申請，監管部門(mén)能否根據實(shí)際情況（例如參比制劑可及性、臨床療效是否明確等指標）將藥品分類(lèi)，分批分期進(jìn)行一致性評價(jià)，對有些特殊品種適當延期？

　　《公告》中已明確原研企業(yè)在中國境內生產(chǎn)上市的品種申報參比制劑的路徑，后續將發(fā)布細化資料要求。
　　為了便于企業(yè)開(kāi)展研究工作，總局目前已發(fā)布8批610個(gè)品種規格的參比制劑，包括《289品種目錄》中的163個(gè)品種。該目錄中另約有90左右品種為改規格、改劑型、改鹽基的品種，按照改規格、改劑型、改鹽基仿制藥一致性評價(jià)相關(guān)的技術(shù)指南，上述改規格、改劑型、改鹽基的約90左右品種的參比制劑選擇依據也已明確。至此，已經(jīng)對《289品種目錄》中大多數品種的參比制劑選擇給出指導?！豆妗芬环矫鎸⒈戎苿┻x擇順序進(jìn)一步明確，另一方面明確我局將繼續對企業(yè)備案的參比制劑進(jìn)行遴選和確認，符合參比制劑要求的發(fā)布參比制劑目錄。關(guān)于參比制劑獲得事宜，企業(yè)可以通過(guò)申報一次性進(jìn)口申請及進(jìn)口備案、通關(guān)等程序來(lái)獲得參比制劑，除此之外，《公告》明確企業(yè)還可以通過(guò)其他方式獲得參比制劑，在提交一致性評價(jià)資料時(shí)，僅需在資料中提供購買(mǎi)憑證、產(chǎn)品包裝及說(shuō)明書(shū)等材料，或以其他適當方法證明參比制劑真實(shí)性即可。
　　關(guān)于BE豁免，總局藥審中心將在認真研究的基礎上分期分批公布BE豁免目錄，企業(yè)可向總局藥品審評中心發(fā)公文申請BE豁免，也可在申請一致性評價(jià)時(shí)在附加申請事項中注明豁免，并在申報資料中提交豁免的科學(xué)依據。
　　針對生物等效性試驗機構資源事宜，我局前期已會(huì )同衛生計生委確定619家臨床試驗機構。此外《公告》提出對生物等效性試驗機構實(shí)行備案制管理。我局正研究制定備案管理相關(guān)的配套規定。
　　《公告》整合了受理、審評、核查、檢驗等資源，并將一致性評價(jià)審評的主體部門(mén)調整至藥審中心。企業(yè)在研究中遇到的具體問(wèn)題，可以按照藥審中心《關(guān)于進(jìn)一步加強一致性評價(jià)相關(guān)咨詢(xún)服務(wù)工作的通知》，向藥審中心提出咨詢(xún)。藥審中心將對企業(yè)提出的問(wèn)題進(jìn)行研究。

　　十八.對于企業(yè)普遍放棄評價(jià)而市場(chǎng)又需要的品種，仿制需要一定時(shí)間，由此可能造成用藥斷檔，可否考慮這些藥品的接續期問(wèn)題？

　　總局在推進(jìn)一致性評價(jià)工作中，將會(huì )繼續加強對企業(yè)的指導，科學(xué)組織審評工作，密切關(guān)注品種進(jìn)度。對影響市場(chǎng)供應、目前無(wú)替代的品種，由總局會(huì )同相關(guān)部委及時(shí)發(fā)布清單，鼓勵企業(yè)研發(fā)申報仿制藥，并加快審評審批，以保障市場(chǎng)供應。

　　總局將根據一致性評價(jià)工作進(jìn)展，及時(shí)發(fā)布相關(guān)配套文件，并做好后續解讀。