□ 中國醫藥報記者  落楠 

    “由國家食品藥品監管總局委托中國醫藥包裝協(xié)會(huì )開(kāi)展的‘藥包材變更研究項目’草稿已經(jīng)完成，在此我們想征求在座企業(yè)的意見(jiàn)，對草稿進(jìn)行進(jìn)一步完善?！痹诮沼诒本┱匍_(kāi)的藥包材與藥品關(guān)聯(lián)審評審批討論會(huì )上，面對300余位來(lái)自制劑企業(yè)、藥包材企業(yè)及檢驗設備企業(yè)的參會(huì )代表，中國醫藥包裝協(xié)會(huì )秘書(shū)長(cháng)蔡弘說(shuō)。

    現在距CFDA發(fā)布《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告》已近一年。隨著(zhù)藥包材與藥用輔料審評審批制度與國際接軌，我國藥包材行業(yè)正在醞釀著(zhù)新變局。與會(huì )的企業(yè)代表和專(zhuān)家普遍認為，在制劑企業(yè)的藥包材供應商管理和藥審部門(mén)的審評審批中， “風(fēng)險”已經(jīng)成為重要的評價(jià)因素。

    制劑企業(yè)基于風(fēng)險的取舍

    “藥品生產(chǎn)企業(yè)成為藥品質(zhì)量主體責任的***負責人，制劑企業(yè)對選擇的包材負責，包材企業(yè)對申報材料的真實(shí)性負責，這是我們制定指南的一個(gè)基本原則?！痹谟懻摃?huì )上，蔡弘同時(shí)為包材企業(yè)預警，“關(guān)聯(lián)審評后，制劑企業(yè)對包材的選擇會(huì )更為嚴格。藥包材企業(yè)必須接受的現實(shí)是，如果包材產(chǎn)品存在較大的風(fēng)險，達不到制劑企業(yè)的要求，極有可能面臨出局的風(fēng)險?！?/p>

    這或許并不是危言聳聽(tīng)。蘇州百特醫療用品有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)百特）和西安楊森制藥有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)西安楊森）在介紹對藥包材變更及供應商管理時(shí)，均表達了對藥包材“風(fēng)險”的關(guān)注與控制。

    來(lái)自百特醫療產(chǎn)品研發(fā)中心的王海濤博士展示了百特的藥包材相關(guān)變更風(fēng)險評估流程。在涉及供應商名稱(chēng)、地址、包材原材料等近20種變更中，要進(jìn)行6~19種不同項目的評估，而無(wú)論何種變更，質(zhì)量評估、風(fēng)險評估和供應商質(zhì)量評估都是必須進(jìn)行的項目。具體到技術(shù)環(huán)節，以溶液袋膜聚丙烯變更為例，百特將從物理性能評估、功能性評估、無(wú)菌保證評估、化學(xué)評估、生物相容性評估和溶液相容性評估測試等方面，綜合分析包材變更對密閉性、析出成分等因素的影響，評價(jià)變更的風(fēng)險。在整個(gè)評估的流程中，如果前序環(huán)節沒(méi)有足夠的數據支撐其有效性，百特將在后續環(huán)節進(jìn)行大量研究，以驗證這種“不等效”對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，以及是否需要開(kāi)發(fā)新工藝?！拔覀兯龅乃性u估工作，是為了確保包材變更對產(chǎn)品安全性沒(méi)有任何的不良影響?！蓖鹾偨Y道。

    與百特類(lèi)似，西安楊森在變更包材上也進(jìn)行嚴格把關(guān)。西安楊森質(zhì)量認證部經(jīng)理張倩倩介紹，如果變更的等效性在評估、現場(chǎng)審核和其后的三批樣品驗證環(huán)節無(wú)法證明其等效性，則西安楊森可能會(huì )選擇新的供應商。

    藥審部門(mén)基于風(fēng)險的審評

    “可能有業(yè)內同行認為，藥審部門(mén)在包材審評時(shí)是按照同一尺度進(jìn)行，這是一種不正確的認識?！眹沂称匪幤繁O督管理總局藥品審評中心（CDE）蔣煜糾正，“CDE在審評時(shí)一直秉持風(fēng)險控制的理念，在對包材產(chǎn)品質(zhì)量把控性進(jìn)行風(fēng)險分析的基礎上進(jìn)行審評?！?/p>

    蔣煜介紹，基于來(lái)源分析，判斷一種包材是否為高風(fēng)險用途包材，主要看其用于制劑的給藥途徑，及包材的來(lái)源、使用和質(zhì)控經(jīng)驗。參考《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告》，高風(fēng)險藥包材一般包括用于吸入制劑、注射劑、眼用制劑的藥包材，新材料、新結構、新用途的藥包材，以及總局根據監測數據特別要求監管的藥包材?！爸苯咏佑|口鼻的制劑風(fēng)險等級較高，目前認識不夠充分的包材風(fēng)險等級也較高?！彼麣w納總結道。

    “基于風(fēng)險評估對藥包材開(kāi)展技術(shù)審評的基本邏輯是，藥包材不僅要符合包材本身的質(zhì)量要求，還要符合制劑的質(zhì)量要求，審評的主線(xiàn)是以制劑為主選擇合適的包材，而不是以包材來(lái)匹配制劑，因為符合質(zhì)量要求的包材不一定符合制劑的要求?！笔Y煜介紹，曾經(jīng)有某企業(yè)的人重組促血紅細胞生成素與預填充式注射器包裝系統不相容，導致使用者中純紅細胞再生障礙性貧血（PCRA）發(fā)生率增加?！爱a(chǎn)品上市多年后，企業(yè)替換穩定劑，用聚山梨酯80替代人血清白蛋白，結果發(fā)生了PCRA增加的狀況。后來(lái)企業(yè)調查發(fā)現，是由于聚山梨酯80從預填充式注射器的無(wú)涂層橡膠組分中浸出了少量的硫化劑，***終用含氟聚合物涂層組件替代橡膠組件來(lái)解決問(wèn)題?！笔Y煜認為，這個(gè)極端案例說(shuō)明了關(guān)聯(lián)審評的重要性，也說(shuō)明了制劑企業(yè)必須對產(chǎn)品質(zhì)量負***責任。

    包材企業(yè)的責任并未減輕

    在關(guān)聯(lián)審評中，制劑企業(yè)是產(chǎn)品質(zhì)量***責任人。但業(yè)內普遍認為，這并不意味著(zhù)包材企業(yè)的責任減輕，在配合企業(yè)研究、提高產(chǎn)品質(zhì)量方面，包材企業(yè)的角色不容缺位。

    “關(guān)聯(lián)審評審批制度給制劑企業(yè)和包材企業(yè)創(chuàng )造了密切合作和技術(shù)交流的機會(huì )，從而更好地確保藥品質(zhì)量和用藥安全。在這個(gè)過(guò)程中，包材企業(yè)同樣要對制劑企業(yè)負責，管控好藥包材的變更，與制劑企業(yè)一道采取科學(xué)的評估手段，避免藥包材的變更給藥物帶來(lái)不良影響?！蓖鹾绱吮硎?。

    張倩倩的表述則更為直接而具體，“在確認變更實(shí)施方案時(shí)，如果供應商進(jìn)行研究并給制劑企業(yè)提供更多的信息，會(huì )便于制劑企業(yè)快速做出判斷，縮短變更評價(jià)的周期?！?/p>

    而從審評部門(mén)的角度看，包材企業(yè)對制劑企業(yè)的研究進(jìn)行輔助和支持同樣必不可少?！爸苿〤TD文件中要求制劑企業(yè)描述針對所選用包材進(jìn)行的支持性研究，提供研究資料說(shuō)明制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性，但如果沒(méi)有包材企業(yè)給制劑企業(yè)提供必要的信息作為支持，很多研究難以進(jìn)行?！笔Y煜解釋?zhuān)爸苿┢髽I(yè)很難找到開(kāi)展工作的方向，可能會(huì )有大海撈針的感覺(jué)?！?/p>

    另有業(yè)內人士認為，關(guān)聯(lián)審評給了包材企業(yè)一個(gè)提升質(zhì)量的機會(huì )。一位業(yè)內人士說(shuō)：“現在很多包材企業(yè)覺(jué)得沒(méi)有需要變更的地方，但其實(shí)包材企業(yè)對以前用了什么材料、中間有沒(méi)有原材料變化沒(méi)有足夠的認識，正好借這次機會(huì )（關(guān)聯(lián)審評）補課?！?/p>